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奧司他韋精準(zhǔn)抑制流感病毒，索磷布韋實(shí)現(xiàn)丙肝臨床治愈，依福格雷（CG-0255）在抗血小板治療中顯示出獨(dú)特潛力——這些醫(yī)學(xué)突破背后，一種名為“前藥”的技術(shù)正逐漸走入公眾視野。

通過(guò)化學(xué)修飾讓藥物“偽裝”穿越生物屏障、在靶區(qū)精準(zhǔn)釋放，這項(xiàng)技術(shù)已從最初優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)的輔助工具，演變?yōu)樗幬镅邪l(fā)的核心策略之一。

在前藥技術(shù)的迭代進(jìn)程中，何公欣博士的軌跡頗具代表性。這位曾參與吉利德多款重要前藥研發(fā)的科學(xué)家，2018年在上海創(chuàng)立柯君醫(yī)藥，嘗試以“AI+空間化學(xué)”探索新一代前藥技術(shù)。這一個(gè)人職業(yè)轉(zhuǎn)向的背后，折射出中國(guó)創(chuàng)新藥企在全球前藥研發(fā)領(lǐng)域的突圍嘗試。

何公欣博士帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)或直接參與研發(fā)的已上市產(chǎn)品——基于前藥技術(shù)平臺(tái)及抗病毒藥物技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的重磅Best-in-Class新藥

從吉利德到柯君醫(yī)藥

何公欣博士的職業(yè)經(jīng)歷與前藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵階段高度重合。他的學(xué)術(shù)根基扎根于華東理工大學(xué)合成化學(xué)專(zhuān)業(yè)，后赴日本九州大學(xué)深耕有機(jī)合成與藥物化學(xué)，又在美國(guó)加州大學(xué)完成博士后研究，系統(tǒng)構(gòu)建了藥物設(shè)計(jì)與化學(xué)合成的雙重能力。這為他日后投身前藥領(lǐng)域研發(fā)，奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

博士后研究結(jié)束后，何公欣博士加入了處于高速成長(zhǎng)期的吉利德。

在吉利德近30年的研發(fā)生涯中，他深度參與并推動(dòng)了前藥技術(shù)的發(fā)展，不僅主導(dǎo)多個(gè)國(guó)際“同類(lèi)最佳”新藥研發(fā)，更作為主要發(fā)明人及研發(fā)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，推動(dòng)了目前全球廣泛使用的抗乙肝病毒藥物替諾福韋新一代前藥——替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的誕生。

此外，他還是多個(gè)抗病毒療法的共同發(fā)明人，在心腦血管、核酸藥物及多種抗病毒治療領(lǐng)域積累了深厚經(jīng)驗(yàn)。

何博士參與編寫(xiě)的前藥技術(shù)相關(guān)專(zhuān)著

2008年，何公欣博士回國(guó)出任吉利德中國(guó)區(qū)首席代表及首任總經(jīng)理，負(fù)責(zé)吉利德在國(guó)內(nèi)搭建區(qū)域分部工作。在此期間，何公欣博士從一位藥物研發(fā)者逐漸成為一位負(fù)責(zé)生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)、供應(yīng)鏈管理以及企業(yè)發(fā)展的管理者。

至2018年，擔(dān)任吉利德中國(guó)區(qū)負(fù)責(zé)人已整整10年的他，對(duì)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥運(yùn)行體系建立了深刻理解，也積累了廣泛資源。也正是在這個(gè)時(shí)候，“參與到中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展中，促進(jìn)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥健康行業(yè)發(fā)展”的想法再次在何公欣博士心里涌現(xiàn)。

最終，這位已成為全球前藥領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家的科學(xué)家選擇離開(kāi)吉利德，在上海創(chuàng)立柯君醫(yī)藥，聚焦前藥技術(shù)的下一代突破。

在柯君醫(yī)藥，何公欣博士充分發(fā)揮其在化學(xué)合成、研發(fā)項(xiàng)目管理、供應(yīng)鏈管理和企業(yè)管理等方面的豐富經(jīng)驗(yàn)。憑借他對(duì)前藥技術(shù)的深刻理解，短短數(shù)年時(shí)間，柯君醫(yī)藥完成A-ProX?（璞玉AI前藥技術(shù)平臺(tái)）的搭建，通過(guò)AI模型預(yù)測(cè)組織特異性活化位點(diǎn)、通過(guò)化學(xué)修飾實(shí)現(xiàn)空間優(yōu)化設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)特異性釋放，雙管齊下共同推動(dòng)前藥從“被動(dòng)修飾”走向“主動(dòng)診療”。

這一布局，讓柯君醫(yī)藥在創(chuàng)新藥研發(fā)賽道穩(wěn)步前行，逐步在行業(yè)內(nèi)嶄露頭角。

兩款全球潛力新藥

基于“璞玉”AI前藥技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，柯君醫(yī)藥成功開(kāi)發(fā)出多款具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)且市場(chǎng)潛力巨大的創(chuàng)新藥物。其中，CG-0255的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出成為Best-in-Class（同類(lèi)最佳）藥物的潛力，CG-0416在臨床前研究中也顯示出顯著的療效優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)潛力，具備成為突破性療法的潛質(zhì)。

柯君醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代抗血小板藥物CG-0255，是一款創(chuàng)新型的P2Y12受體拮抗劑，采用創(chuàng)新性的水解前藥設(shè)計(jì)，這一設(shè)計(jì)在藥物化學(xué)層面實(shí)現(xiàn)了多個(gè)國(guó)際首創(chuàng)突破，使其成為全球第一款進(jìn)入人體試驗(yàn)階段的水解硫醇前藥。

目前，心腦血管疾病已成為全球范圍內(nèi)的主要死亡原因之一，抗血小板治療在該領(lǐng)域至關(guān)重要。傳統(tǒng)抗血小板藥物如氯吡格雷，存在諸多缺陷，其依賴氧化代謝途徑在體內(nèi)代謝形成活性成分，導(dǎo)致個(gè)體差異大、存在氯吡格雷抵抗問(wèn)題、起效慢，且僅有口服劑型，限制了其在緊急狀況下的臨床應(yīng)用。

CG-0255則有效克服了這些問(wèn)題。它通過(guò)羧酸酯酶轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物H4，與氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物相同，卻能高效、快速、一致地抑制血小板聚集。羧酸酯酶在人體內(nèi)廣泛存在和分布，這一創(chuàng)新型活化途徑使CG-0255能夠繞過(guò)肝酶代謝，從而避免了一系列臨床應(yīng)用問(wèn)題，如現(xiàn)有藥物的耐藥性、生物轉(zhuǎn)化率低、藥物－藥物相互作用等。

臨床數(shù)據(jù)顯示，CG-0255具有諸多顯著優(yōu)勢(shì)。在起效時(shí)間方面，其藥效達(dá)峰時(shí)間小于15分鐘，通過(guò)靜脈推注的給藥方式能迅速干預(yù)動(dòng)脈血栓形成，顯著提升治療效果，充分適配真實(shí)世界臨床實(shí)踐的需求。在安全性上，CG-0255表現(xiàn)出色，幾乎不存在個(gè)體差異，且由于其優(yōu)越的代謝路徑設(shè)計(jì)，在起效過(guò)程中幾乎不受藥物相互作用的限制，這使得其在臨床使用中具有極大的靈活性和便利性。

目前，CG-0255已在美國(guó)完成注射和口服兩種劑型的二期臨床試驗(yàn)，并已啟動(dòng)III期臨床研究，同時(shí)也獲得了中國(guó)國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）臨床試驗(yàn)批件并完成臨床橋接研究，實(shí)現(xiàn)中美同步推進(jìn)臨床開(kāi)發(fā)，有望為心腦血管疾病患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療選擇。

在代謝性肝病治療領(lǐng)域，柯君醫(yī)藥的CG-0416同樣備受關(guān)注。

代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）長(zhǎng)期以來(lái)困擾著全球醫(yī)藥行業(yè)，是一個(gè)亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。CG-0416是基于已驗(yàn)證的MASH治療靶點(diǎn)THR-β全新設(shè)計(jì)的創(chuàng)新性前藥，能夠在肝臟內(nèi)靶向代謝產(chǎn)生活性代謝物，全面降低肝臟內(nèi)脂肪蓄積，改善炎癥并降低纖維化水平。其臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，CG-0416在針對(duì)代謝性肝病方面具有優(yōu)于同靶點(diǎn)代表藥物的體內(nèi)外藥效潛力。

同時(shí)，得益于柯君醫(yī)藥獨(dú)特精巧的前藥設(shè)計(jì)，CG-0416兼具更高的安全性潛力，有利于針對(duì)代謝性肝病的慢病干預(yù)和長(zhǎng)期管理。更為重要的是，最新研究數(shù)據(jù)表明，CG-0416與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用還具有極佳的強(qiáng)化協(xié)同效應(yīng)，能夠?qū)崿F(xiàn)口服給藥，使用方便，在快速減重降脂的同時(shí)，還能能夠更好地維持肌肉水平。

2025年5月歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）年會(huì)上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，其在代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝炎（MASH）與減重聯(lián)合治療中展現(xiàn)三重價(jià)值：降低肝臟脂肪蓄積（降低58%）、快速降低體重(效果提升66%)、保持肌肉水平（流失率降低50%），為該領(lǐng)域提供了全新治療方案。

A-ProX?（璞玉-AI前藥技術(shù)）平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)

前藥技術(shù)4.0時(shí)代

前藥技術(shù)的本質(zhì)，是一場(chǎng)分子層面的“特洛伊木馬”行動(dòng)。它將無(wú)藥理活性的小分子物，通過(guò)特定的生物轉(zhuǎn)化機(jī)制在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性成分并有效釋放。這種設(shè)計(jì)理念的核心，在于通過(guò)合理的化學(xué)修飾，克服原型藥物在吸收、分布、代謝、排泄或毒性方面的固有缺陷。

前藥技術(shù)的演進(jìn)已歷經(jīng)六十余年。1958年英國(guó)科學(xué)家Adrien Albert提出系統(tǒng)概念后，其發(fā)展大致可分為三個(gè)階段：

初代前藥技術(shù)處于簡(jiǎn)單酯化階段。早期前藥依賴酯化、酰胺化等基礎(chǔ)反應(yīng)掩蔽極性基團(tuán)，此類(lèi)設(shè)計(jì)雖簡(jiǎn)單易行，但缺乏靶向控制能力，活化依賴泛表達(dá)的酯酶，難以解決組織選擇性難題。經(jīng)典案例如阿司匹林，通過(guò)水楊酸的乙?；揎椥纬汕八?，能夠在減少胃刺激同時(shí)提升藥物穩(wěn)定性。

第二代前藥技術(shù)為引導(dǎo)結(jié)構(gòu)型前藥。引入引導(dǎo)結(jié)構(gòu)連接藥物與功能基團(tuán)，顯著提升設(shè)計(jì)靈活性，核心創(chuàng)新經(jīng)典案例如核苷類(lèi)抗病毒藥物中廣泛使用的ProTide技術(shù)，其設(shè)計(jì)采用芳基-氨基酸酯復(fù)合結(jié)構(gòu)保護(hù)磷酸基團(tuán)，前藥進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)羧酸酯酶和蛋白酶A水解氨基酸酯，產(chǎn)生的羧基負(fù)離子攻擊磷原子觸發(fā)分子內(nèi)環(huán)化釋放核苷單磷酸，進(jìn)一步磷酸化形成活性成分核苷三磷酸。

這個(gè)技術(shù)的核心在于通過(guò)前藥設(shè)計(jì)有序地控制了前藥的轉(zhuǎn)換和核苷磷酸化，最終產(chǎn)生活性成分核苷三磷酸，從而大幅提升抗病毒效果并降低潛在毒性。2013年上市的索磷布韋（Sofosbuvir）成為首個(gè)治愈丙肝HCV的口服藥物，印證了該技術(shù)的臨床價(jià)值。

第三代前藥技術(shù)為微環(huán)境觸發(fā)型前藥。利用疾病微環(huán)境或特異性酶代謝路徑進(jìn)行針對(duì)性化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，從而實(shí)現(xiàn)靶向精準(zhǔn)活化。如目前廣泛使用的抗病毒藥物替諾福韋的新一代前藥丙酚替諾福韋，通過(guò)前藥技術(shù)實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞/淋巴細(xì)胞靶向遞送，給藥后經(jīng)肝細(xì)胞內(nèi)羧酸酯酶1（CES1）選擇性在肝細(xì)胞內(nèi)活化，并經(jīng)淋巴細(xì)胞內(nèi)蛋白酶A選擇性在淋巴細(xì)胞內(nèi)活化，從而提高藥效并降低全身暴露量，尤其是腎毒性較原藥下降90%。

這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)使丙酚替諾福韋成為新一代藥效高安全性好的抗病毒藥物，廣泛適用于治療乙肝和艾滋病。

近年來(lái)，隨著人工智能（AI）和計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，前藥設(shè)計(jì)進(jìn)入了智能化時(shí)代。AI技術(shù)能夠通過(guò)挖掘分子結(jié)構(gòu)、生物活性等數(shù)據(jù)，輔助預(yù)測(cè)藥物活性與成藥性，大幅提升研發(fā)效率。

在柯君醫(yī)藥，基于“AI+空間化學(xué)”的最新一代前藥技術(shù)正引領(lǐng)著創(chuàng)新藥研發(fā)的新潮流。

該技術(shù)從AI建模出發(fā)，根據(jù)目標(biāo)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)組織特異性活化位點(diǎn)，然后通過(guò)豐富數(shù)據(jù)庫(kù)積累，挑選適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)針對(duì)性完成化學(xué)修飾，通過(guò)空間化學(xué)的優(yōu)化設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)特異性釋放，根據(jù)臨床開(kāi)發(fā)需求提升藥物性質(zhì)，從而大大提高研發(fā)的成藥性，能夠高效地產(chǎn)生具有臨床開(kāi)發(fā)價(jià)值的候選化合物。

CG-0255與CG-0416在空間化學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)療層面的持續(xù)突破，標(biāo)志著前藥技術(shù)正式邁入“智能化、精準(zhǔn)化、個(gè)性化”的4.0時(shí)代。

從前藥技術(shù)六十多年的演進(jìn)軌跡看，這項(xiàng)技術(shù)已從單純的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化工具，成長(zhǎng)為精準(zhǔn)化藥物設(shè)計(jì)的核心引擎?？戮t(yī)藥所探索的“AI+空間化學(xué)”路徑，在推動(dòng)中國(guó)前藥研發(fā)向全球前沿靠攏的同時(shí)，也憑借差異化的管線布局，為部分未被滿足的臨床需求提供了新的解決思路。隨著技術(shù)持續(xù)突破，前藥有望在更多疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，最終完成從“分子修飾”到“患者獲益”的完整價(jià)值閉環(huán)。